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探秘肝纤维化机制，高活性肝星状细胞开启体外研究新维度

2025-06-17

关键词：原代肝细胞，肝星状细胞，肝非实质细胞，肝靶向，肝递送，肝类器官，肝3D成球，肝脏纤维化，肝细胞外基质，Primary Hepatocytes, Hepatic stellate cells，HSCs；Liver Non-Parenchymal Cells, NPCs； Liver-Targeted；Liver Delivery；Liver Organoid；Liver Spheroid；Liver Fibrosis；Liver Extracellular Matrix

肝脏（Liver）是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础。其中，原代肝细胞作为一种肝脏体外模型，因具有较好的体外试验重现性，基本维持了肝脏的代谢功能，特别是较好的保留了与体内一致的酶水平，成为了体外药物试验的“金标准”，广泛应用于药物代谢与毒理学等研究中。原代肝细胞（Primary Hepatocytes）可分为肝实质细胞和肝非实质细胞（Liver Non-Parenchymal Cells, NPCs），其中肝实质细胞是原代肝细胞（Primary Hepatocytes）中最主要的组成部分，约占肝脏细胞总数的70%。肝非实质细胞（Liver Non-Parenchymal Cells, NPCs）主要包括肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）、库普弗细胞（Kupffer Cells）、‌肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）及肝内胆管上皮细胞（Intrahepatic biliary epithelial cells,IBEpiCs)。其中，肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）在肝脏病理生理中扮演双重角色：静息状态下储存维生素A，激活后则参与肝纤维化进程。近年来，HSCs因其独特的生物学特性成为肝靶向（Liver-Targeted）和肝递送（Liver Delivery）研究的热点；此外，肝类器官（Liver Organoid）方向的应用也是近年来肝脏疾病研究的前沿方向之一。本文将从肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）介绍起，逐步展开对各个肝非实质细胞的认知和了解。

图片来源：网络

01 肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs

肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs），位于肝脏窦周隙（Disse间隙）中，即存在于肝细胞与肝血窦内皮细胞之间的狭小空间，属于肝非实质细胞的一种，约占30%左右。在正常状态下，HSCs形态不规则，有多个长的树突状突起，部分突起包绕肝血（类似于周细胞），且其最显著的特征之一是其胞质内含有大量富含维生素A（视黄醇）的脂滴。

图片来源：网络

正常情况下HSCs表现为富含VitA脂滴的静止型，其主要功能和特征如下：

【代谢和贮存VitA】

肝脏储存有体内80%左右的维生素A，对体内维生素A的代谢起着重要作用。视黄醛在小肠内酯化后被运输到肝脏并与特异的视黄醛结合蛋白结合，然后转运到邻近的HSC储存。

【储存脂肪】

正常HSC胞质内的脂滴含有大量的甘油三酯，为肝细胞提供能源。

【合成和分泌胶原及糖蛋白、蛋白多糖等基质成分】

HSC是正常及纤维化肝脏中细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的主要合成细胞。HSC还能合成纤维连接蛋白、层连蛋白和粗纤维调理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸等蛋白多糖。

【合成基质金属蛋白酶及其组织抑制剂】

正常情况下，HSC能分泌多种胶原酶和基质降解蛋白酶如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-1、MMP-2等以降解各种细胞外基质,同时分泌组织金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP-1）防止胶原过度降解,使肝脏ECM的合成和分解处在一个动态平衡中。

【表达细胞因子及受体】

正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子（HGF），参与肝细胞再生的调控。此外，HSC还能表达少量的转化生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、血小板衍生的生长因子（Plateletderivedgrowthfactor，PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等，同时HSC能表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。

【参与肝窦血流调节】

HSC伸出胞突包绕着肝窦，通过其纤长突起的收缩功能调节肝窦内微循环，从而影响着肝脏的血流分布和门静脉压力。

然而，当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型，是形成肝肌成纤维细胞和引发多种疾病的关键。

当肝脏受到各种损伤（如病毒性肝炎、酒精、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、毒素、代谢性疾病等）时，肝星状细胞会从静息状态激活转化为肝肌成纤维细胞样细胞。这是肝纤维化（Liver Fibrosis）发生的核心步骤。主要包括两个阶段：启动阶段及持续阶段。持续阶段则是这些刺激因素维持肝星状细胞的活化表型，结果引起肝纤维化（Liver Fibrosis）的形成。启动阶段主要是依赖于旁分泌刺激因素。而持续阶段则与旁分泌、自分泌刺激因素均有关。当激活后，肝星状细胞就出现了增殖、迁移、收缩性增强、失去维生素A脂、大量合成细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）、分泌促炎和促纤维化因子及调节免疫应答等多方面现象。其中，大量合成细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）是最关键的病理改变！激活的肝星状细胞大量合成并分泌纤维化的ECM成分，尤其是I型、III型胶原纤维（替代了正常的基底膜胶原），以及纤连蛋白、透明质酸等。这些异常沉积的ECM就是肝纤维化的物质基础。

近年来，HSCs因其独特的生物学特性成为肝靶向（Liver-Targeted）和肝递送（Liver Delivery）研究的热点。活化的HSCs高表达PDGF受体、胶原蛋白（如Collagen I）、整合素（如αvβ3）及趋化因子受体（如CXCR4），可作为靶向位点。同时，HSCs易富集于损伤或纤维化区域，适合作为活细胞载体；且其具有负载多样性，可携带基因（如CRISPR-Cas9）、外泌体或纳米药物。此外，肝类器官（Liver Organoid）方向的应用也是近年来肝脏疾病研究的前沿方向之一。通过将HSCs整合到肝类器官（Liver Organoids）或单独构建HSCs类器官（肝3D成球，Liver Spheroid）模型，可以更精准地模拟肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（HCC）等疾病的病理过程，并为药物筛选和再生医学提供新工具。

简而言之，肝星状细胞是肝脏的“双刃剑”细胞。在生理状态下，它们是重要的维生素A仓库和正常ECM的维护者。但当肝脏受损时，它们被激活并转化为肝纤维化/肝硬化的主要“执行者”，通过大量分泌异常的细胞外基质导致瘢痕组织形成。因此，深入了解肝星状细胞的生物学特性和调控机制，对于预防和治疗肝纤维化、肝硬化及其相关并发症（如门静脉高压、肝癌）具有极其重要的意义。它们是当前肝病研究领域的热点靶标。

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