干货分享|眼科药物研究的实验动物选择
2022-09-16
干货分享|眼科药物研究的实验动物选择
2022-09-16
“小眼睛，大世界”，眼是人类感官中最重要的器官，是采集信息的最重要的窗口。眼睛虽小，细分的疾病却很多，有些眼科疾病可能会造成失明。我国是眼科疾病的高发区，常见眼疾包括屈光不正（如近视、远视、老花眼及散光）、结膜炎、干眼症、白内障、睑缘炎、视网膜疾病、斜视、弱视、青光眼及葡萄膜炎等。其中，白内障是致盲的首要病因，在60岁以上的人群中发病率高达80%~90%；非致盲类疾病中屈光不正正逐渐成为社会日益关注的焦点问题，20岁以下人群近视率接近70%，且还在进一步增加。随着国民健康意识的提升，除了“看得见”，“看的清、看的舒服”已成为刚需，越来越多的新创企业和生物公司也加入到了眼科药的研发行列，眼科药物开发正面临前所未有的机遇。但是，眼是一个十分复杂的器官，有着特殊的生理结构和屏障系统，外源药物很难进入眼内靶组织发挥药效，这给眼科药物开发带来了挑战。
1 眼的结构
眼由眼球壁和内容物构成。眼球壁由三层组织构成，外层为纤维膜（包括眼前部透明的角膜、后部白色的巩膜及中间起连接作用的角膜缘），中层为葡萄膜（由虹膜、睫状体和脉络膜组成），内层为视网膜。眼内容物包括房水、晶状体和玻璃体，与角膜了一起构成眼的屈光系统。其中晶状体是眼内重要的透明实体组织，它位于虹膜后、玻璃体前，被晶状体悬韧带固定于睫状体之前。晶状体之前的眼结构称为眼前段，约占眼球的1/3，由角膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体和房水组成；晶状体之后的眼结构为眼后段，约占眼的2/3，由巩膜、脉络膜、视网膜及充满玻璃体液的玻璃体组成。
图1 眼的解剖结构（来源：百度图片）
眼还具有特殊的屏障系统，可选择性的控制内、外源性物质的通透性，具有维持眼内环境平衡的作用。眼屏障系统分为静态屏障和动态屏障。静态屏障包括：角膜屏障、血-房水屏障（BAB）、血-视网膜屏障（BRB），一般将BAB和BRB统称为血-眼屏障。动态屏障包括结膜和脉络膜的血液/淋巴液循环，泪液、房水的引流和周转等，这是局部外用药物眼内生物利用度低的重要原因之一。此外，眼组织毛细血管内皮细胞表达的外排转运体，如P-糖蛋白、多耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白等，对药物吸收也是一种重要屏障。
2 试验动物选择
新药开发过程中一般都要开展人体药代动力学研究，但对于眼科药物，连续从人体眼组织采集样品进行生物分析，既不符合伦理也不可行，常采用动物眼组织分布研究来外推或替代人眼药代动力学研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖结构，是眼药代动力学研究最常采用的动物。由于兔易获得、成本低，小分子药物常采用兔开展药代动力学研究；大分子药物受免疫原性及严重炎症反应影响，常采用猴开展药代动力学研究。
由于动物和人存在种属差异，任何动物模型都不可能完全模拟药物在人体内的作用，建议采用多种模型组合验证药物的疗效。眼部用药药效学试验关键是选择合适的动物模型和药效学指标，证明药物在靶组织中达到有效的治疗浓度。动物模型应关注与人体的相关性和局限性，包括：（1）动物眼部解剖和生理结构与人的相似性和差异性；（2）与人疾病的病理生理学的相似性和差异性，包括发病机制、疾病进程和临床表现等方面；（3）药物与人和动物靶点结合和占位的差异；（4）药物在动物和人体药代动力学方面的差异，如蛋白结合率、黑色素结合率差异等。选择的药效学指标应能够较好的测定及预测药物的疗效，尽量涵盖一些临床试验不能监测的指标，如病理学指标等。
表1 眼科给药选择实验动物的优缺点比较
来源：孙云霞, 李和平, 廖琴. 眼部给药的非临床安全性评价实践与挑战[J]. 中南药学, 2018, 16(10):6.
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