IPHASE/汇智和源 ASO药物体外代谢研究解决方案
2024-07-10
IPHASE/汇智和源 ASO药物体外代谢研究解决方案
2024-07-10
小核酸药物是目前发展最为迅猛的基因疗法之一，将带来“除小分子药和抗体药”之外的第三次制药浪潮。小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）等。其中，ASO药物是小核酸药物领域发现最早、获批最多的药物类别，也是该领域研发的重要方向之一。
一、ASO药物作用机制
反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，长度通常为15-25nt，通过碱基配对原则与其互补的RNA结合，可以调节靶RNA的功能。ASO的作用机制主要分为两大类：一类是基于RNase H1-介导的mRNA降解机制(图1A所示）；另一大类是基于ASO结合带来的空间位阻，封闭mRNA关键区域，从而影响mRNA的成熟或者翻译为蛋白质（图1B所示）。
二、ASO药物体外代谢研究策略
和传统小分子药物一样，在药物临床前研究阶段，通常需要对ASO药物进行体外代谢研究，并提供代谢途径及其产物相关信息。ASO药物的代谢酶主要为核酸外切酶和核酸内切酶，广泛分布于血液和各个组织器官，一个合适的体外代谢研究体系，能够最大程度地预测体内的情况，对于ASO药物的早期筛选非常重要。表1所示为常用的ASO药物体外代谢研究体系。
需要指出的是，在药物研发前期只用1-2个体外代谢体系去正确预测体内稳定性或代谢情况是非常困难的。因此建议在早期ASO药物筛选时进行多体系代谢研究相互验证，不断优化试验方案，进而选择与体内相关性最佳的体外代谢体系进行筛选研究。
三、IPHASE相关产品
为满足客户对于ASO药物体外代谢研究的需求，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备，专业的技术人员和多年研发的经验，开发出来多种用于ASO药物体外代谢研究的产品，助力广大客户进行ASO药物早期筛选研究。
IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。
发 文 章 得 奖 励
凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 汇智和源生物技术（苏州）有限公司所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品：
非SCI论文及IF≤5分，500元礼品；
5分＜IF≤8分 800元；
8分＜IF≤10分 1000元；
IF≥10分 2000元；
注：礼品卡也可兑换同等金额产品购买抵用券；
活动多多，礼品丰厚，快来参与吧！
关 于 我 们
汇智和源，致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂，IPHASE为公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。
一、ASO药物作用机制
反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，长度通常为15-25nt，通过碱基配对原则与其互补的RNA结合，可以调节靶RNA的功能。ASO的作用机制主要分为两大类：一类是基于RNase H1-介导的mRNA降解机制(图1A所示）；另一大类是基于ASO结合带来的空间位阻，封闭mRNA关键区域，从而影响mRNA的成熟或者翻译为蛋白质（图1B所示）。
图1 ASO作用机制（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694）
二、ASO药物体外代谢研究策略
和传统小分子药物一样，在药物临床前研究阶段，通常需要对ASO药物进行体外代谢研究，并提供代谢途径及其产物相关信息。ASO药物的代谢酶主要为核酸外切酶和核酸内切酶，广泛分布于血液和各个组织器官，一个合适的体外代谢研究体系，能够最大程度地预测体内的情况，对于ASO药物的早期筛选非常重要。表1所示为常用的ASO药物体外代谢研究体系。
表1 ASO药物的体外代谢研究体系
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生物基质 |
试验类型 |
备注 |
|
血清/血浆 |
代谢稳定性，血浆蛋白结合试验 |
金属螯合剂抗凝的血浆不适合代谢稳定性研究；ASO药物血浆蛋白结合试验可选择超滤法和超速离心法。 |
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肝S9 |
代谢稳定性，代谢产物鉴定 |
肝S9一定程度上可以代替肝组织匀浆使用。 |
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肝微粒体 |
代谢稳定性 |
肝微粒体的核酸酶活性较低，但也有文献报道人肝微粒体也能代谢ASO化合物。 |
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肝组织匀浆 |
代谢稳定性，代谢产物鉴定 |
酶体系比较全面，推荐用于ASO药物的体外筛选评价。 |
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肝细胞 |
代谢产物鉴定，细胞摄取试验 |
肝细胞酶体系最为完善，适用于肝靶向的ASO药物研究。 |
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溶酶体 |
代谢稳定性 |
溶酶体具有丰富的酶体系，包括核酸酶和各种水解酶等，是研究ASO药物代谢稳定性的高效实验体系。 |
|
脑组织匀浆、脑脊液 |
代谢稳定性，脑组织匀浆和脑脊液蛋白结合试验 |
对于神经系统及神经肌肉适应症类的ASO药物，可选择脑组织匀浆和脑脊液进行体外相关研究。 |
需要指出的是，在药物研发前期只用1-2个体外代谢体系去正确预测体内稳定性或代谢情况是非常困难的。因此建议在早期ASO药物筛选时进行多体系代谢研究相互验证，不断优化试验方案，进而选择与体内相关性最佳的体外代谢体系进行筛选研究。
三、IPHASE相关产品
为满足客户对于ASO药物体外代谢研究的需求，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备，专业的技术人员和多年研发的经验，开发出来多种用于ASO药物体外代谢研究的产品，助力广大客户进行ASO药物早期筛选研究。
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类别 |
分类 |
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亚细胞组分 |
肝溶酶体 |
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酸化肝匀浆液 |
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肝/肠/肾/肺S9 |
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肝/肠/肾/肺微粒体 |
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肝/肠/肾/肺胞质液 |
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原代肝细胞 |
悬浮肝细胞 |
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贴壁肝细胞 |
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专属血浆 |
血浆稳定性 |
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血浆蛋白结合 |
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空白生物基质 |
空白脑组织 |
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空白脑脊液 |
IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。
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凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 汇智和源生物技术（苏州）有限公司所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品：
非SCI论文及IF≤5分，500元礼品；
5分＜IF≤8分 800元；
8分＜IF≤10分 1000元；
IF≥10分 2000元；
注：礼品卡也可兑换同等金额产品购买抵用券；
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