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肝脏微环境中的多功能细胞——肝窦内皮细胞（LSECs）

2025-06-24

肝脏（Liver）是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础。其中，原代肝细胞是体外药物试验的“金标准”，分为实质细胞和非实质细胞（non-parenchymal cells, NPCs）。在非实质细胞（non-parenchymal cells, NPCs）中，肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）占据了其中的70%，其富含窗孔以及缺乏内皮下完整基底膜的特性使之成为哺乳动物体内肝脏微环境（Liver microenvironment）下最具有渗透性的内皮细胞。对肝脏的生理和病理过程具有重要作用。

图片来源：网络

01 肝窦内皮细胞 Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs

肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）是肝脏中一种特殊的内皮细胞，位于肝窦（肝血窦）内壁，构成肝窦的血管内衬。 LSECs富含窗孔以及缺乏内皮下完整基底膜使之成为哺乳动物体内最具有渗透性的内皮细胞，通过允许血浆中小分子自由通过和阻挡较大颗粒的形式来参与物质交换和代谢调节。与此同时，LSECs表面表达丰富的受体如SR-BI,和Stabilin-1/2等，可高效吞噬血液中的大分子废物、病原体、衰老蛋白甚至是纳米颗粒，因此，LSECs是体内重要的“血液净化器”。

肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的这些独特特性，使其在药物研发的非临床（尤其是临床前）研究中，成为评估药物命运和潜在风险的关键环节。

【药物肝毒性 Drug-induced liver injury（DILI）预测】

药物经静脉注射或口服吸收进入门静脉后，最先接触并大量流经肝脏微环境（Liver microenvironment）中的LSECs，它们是药物及其代谢物对肝脏造成损伤的第一道防线。而LSECs极易受到药物、炎症因子、氧化应激等影响，直接造成窗孔数量的减少或消失，同时出现内吞功能下降和NO合成减少等变化，这些变化常早于肝细胞的明显病理改变。因此，监测这些指标，可进行药物肝毒性【Drug-induced liver injury（DILI）】预测。除此以外，某些药物可直接损伤LSECs或其窗口结构，这类特殊的肝毒性预测和评估直接依赖于LSECs模型。

【药物代谢与分布的调控者】

肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的窗孔状态直接影响药物在肝脏的摄取率和生物利用度，且其在肝细胞和血液间生物屏障的完整性影响了药物及其代谢物在肝内外的流通。此外， LSECs对于设计肝靶向药物或理解药物肝积累至关重要，它通过强大的内吞能力能主动摄取、代谢或储存某些药物，从而改变药物的体内分布和清楚动力学。

【肝靶向药物递送系统（Liver-targeted drug delivery）的优异模型】

LSECs的窗孔结构和强大的内吞作用，使其成为纳米药物、脂质体、基因治疗载体等实现肝靶向递送系统（Liver-targeted drug delivery）的理想门户。非临床研究中，深入研究载体如何被LSECs识别、摄取、转运或降解，是优化肝靶向效率的核心。且LSECs表面含有高度表达的特异性受体，可以通过设计修饰载体，实现药物递送的主动靶向性。一些受体介导的递送系统如下：

靶向受体	配体修饰	应用案例
Stabilin-2	胶原样肽（CLP）	抗纤维化药物靶向递送
Mannose受体	甘露糖化脂质体	抗纤维化药物靶向递送
FcγRIIB	抗体修饰载体	自身免疫病治疗

且除了以上三种模型选择外，肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）在肝脏生理病理过程中发挥不可或缺的作用。LSECs主要通过发挥抗炎、内吞、分泌促血管生成信号分子和维持HSCs表型等作用, 参与调控非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)、肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、肝再生、肝纤维化等肝脏病理过程。

简而言之，肝窦内皮细胞在药物研发中扮演着“毒性传感器”、“代谢调控者”和“递送门户”三重角色。充分理解其生物学特性，可显著提升药物肝安全性评估的敏感性、优化肝靶向递送效率，并发现新型治疗靶点，是提高药物研发成功率、降低临床失败风险的关键环节。

02 IPHASE相关产品

鉴于此，LSECs体外模型的选择至关重要。IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，为满足市场对高质量肝窦内皮细胞模型的迫切需求，现已研发、生产出具有高活性、高纯度且批次间差异小的人肝窦内皮细胞、猴肝窦内皮细胞、犬肝窦内皮细胞、大鼠肝窦内皮细胞和小鼠肝窦内皮细胞，适用于药物摄取、毒性及机制研究等领域的探索。

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