关键词：贴壁猫肝细胞；悬浮猫肝细胞；肝细胞代谢稳定性；Primary hepatocytes; Feline hepatocytes; Cat hepatocytes; Plateable hepatocytes；Drug metabolism; Drug-drug interaction（DDI）; Enzyme induction

肝脏是药物代谢的重要器官，体外代谢模型多以肝脏为基础。其中，原代肝细胞（Primary hepatocytes）作为一种肝脏体外模型，因具有较好的体外试验重现性，基本维持了肝脏的代谢功能，特别是较好的保留了与体内一致的酶水平，成为了体外药物试验的“金标准”，广泛应用于药物代谢与毒理学等研究中。而随着生物技术的不断发展，猫在生物医药等领域的研究已越来越重要。鉴于此，IPHASE继成功研发人、猴、犬、大鼠和小鼠等种属的原代肝细胞后，又成功研发出国内首家原代贴壁猫肝细胞，助力新药研发。

一、贴壁原代肝细胞及其应用

原代肝细胞(Primary hepatocytes)是指从动物肝脏直接分离的肝实质细胞，是高度分化的细胞，具有丰富的酶系及多种特异性功能。原代肝细胞作为一种体外模型，具有其它体外模型不可替代的优点：

①与体内环境保持一致，酶量和辅助因子水平都是正常的生理浓度，可以在接近生理状态的的情况下研究药物的代谢和毒性；

②较好保留和维持了肝细胞的完整形态和肝细胞体外代谢活性，真实反应了体内的代谢情况；

③无须担心动物实验的伦理问题，亦可减少动物实验所需要的的成本开支，实现了减少（Reduction）、替代（Replacement）、优化（Refinement）的3R伦理原则。

原代肝细胞被分离后，可进行贴壁培养和悬浮培养。相较于悬浮原代肝细胞，贴壁培养的原代肝细胞有足够的时间从损伤中恢复过来，具有正常细胞的形态特征，应用范围相对较广，具体应用如下：

【贴壁原代肝细胞在药物代谢和筛选中的应用】

①贴壁原代肝细胞常用于研究药物在肝脏中的代谢过程，包括药物的代谢酶活性和有效性。这些细胞模型能够模拟人体内的药物代谢环境，帮助研究人员预测药物在体内的行为和潜在副作用；

②通过2D或3D培养模型，可预测药物及其代谢产物对肝脏的影响；

③在药物开发过程中，使用贴壁原代肝细胞进行药物筛选，可以帮助科学家快速评估和筛选出具有潜在治疗价值的药物候选。这种方法可以高效地筛选出有效且安全的药物，加速药物开发流程。

【贴壁原代肝细胞在药物-药物相互作用中的应用】

在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI，简称药物相互作用），有可能导致严重不良反应或改变治疗效果。因此，有必要对DDI发生的可能性和严重性及其影响程度进行科学评估。DDI评估通常从体外试验开始，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括：确定药物的主要消除途径；评估相关代谢酶和转运体对药物处置的贡献；考察药物对代谢酶和转运体的影响。贴壁原代肝细胞即为DDI体外评估的经典模型，尤其是在评估化合物是否为代谢酶的诱导剂方面更是扮演着不可或缺的角色。

【贴壁原代肝细胞在毒理学中的应用】

①细胞毒性测试：贴壁原代肝细胞能真实反映药物或外源性物质对肝脏的毒性作用，常用于急性肝损伤模型构建和毒性机制研究‌；过检测细胞活力、凋亡及氧化应激等指标，评估化合物对肝细胞的直接损伤效应‌；

②长期毒性模拟：贴壁培养的肝细胞可维持6-7天的活性状态，支持药物慢性毒性研究，如药物蓄积性肝损伤的体外模拟。

【贴壁原代肝细胞的技术开发与应用扩展‌】

①3D模型与类器官构建：贴壁原代肝细胞可结合3D培养技术构建类器官模型，用于优化肝脏微环境模拟及药物代谢研究‌；

②肝疾病模型：贴壁原代肝细胞可以用来建立病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的体外模型。这些模型有助于研究人员更好地理解疾病的发展机制，并寻找新的治疗策略；

③基因治疗和细胞治疗：利用贴壁原代肝细胞进行基因治疗的实验研究，可以探索治疗遗传性肝脏疾病的新方法。此外，这些细胞也可能用于细胞移植治疗，帮助治疗肝衰竭或遗传性肝脏疾病。

④生物人工肝支持系统：在极端情况下，如肝衰竭患者，贴壁原代肝细胞可以被用于构建生物人工肝支持系统，提供临时的肝脏功能支持，为患者等待肝移植或其他治疗赢得时间。

二、原代贴壁猫肝细胞的重要性

猫属于哺乳纲食肉目猫科猫属，19 世纪末开始应用于科研实验，现已被广泛应用于生物医药等方面的科学研究中。在过去一百多年生命科学和医药学的发展中，猫做出了重要的贡献。迄今为止，基于动物研究的结果获得诺贝尔生理和医学奖的180位获奖者中，就有19 位使用猫作为实验动物。

猫的神经系统、循环系统和肌肉系统发达，神经反射机能与人相似，实验效果较啮齿动物更接近于人，特别适宜观察各种对外界刺激反应的实验。另外，猫作为中型实验用动物，相对于大、小鼠来说，体型更大，便于实验操作和观察。因此，猫广泛应用于生理学、药理学和疾病模型等生物医学研究领域。

【应用领域-生理学】

猫具有极敏感的神经系统，头盖骨和脑的形状固定,是脑神经生理学研究的绝好实验动物；可用于研究针麻、睡眠、体温调节和条件反射；周围神经和中枢神经的联系试验；大脑僵直、交感神经的瞬膜及虹膜反应试验等。

【应用领域-药理学】

猫血压恒定，血管壁坚韧，心搏力强，便于手术操作，能描绘完好的血压曲线，适合进行药物对循环系统作用机制的分析；易于制备脊髓猫以排除脊髓以上中枢神经系统对血压的影响。

【应用领域-疾病动物模型】

猫可用于炭疽病诊断、阿米巴痢疾模型，以及白血病、血液恶病质等血液疾病研究；用猫可制备很多疾病动物模型,如弓形体病、白化病、耳聋症、脊柱裂,病毒引起的营养不良、先天性心脏病等。

由此可见，猫作为试验动物在生物医学研究中具有重要的地位。因此，全球多个国家的科研工作者使用猫作为研究的“搭档”。美国农业部动植物卫生检疫局（APHIS）的统计数据显示，2011年用于生物医学研究的猫的数量约为2.17万只；日本实验用猫的年使用量约为3000只。加拿大动物保护协会（CCAC）动物数据报告显示，2018年加拿大试验用猫的年使用量为6082只。此外，据文献报道，中国的试验用猫年使用量约在5000只以上。使用试验用猫进行药物研发和监测，大部分需使用猫的贴壁原代肝细胞进行体外研究。

另外，猫的贴壁原代肝细胞除适用于验证人类药物外，也对研究兽药具有重要作用。相较于人类药物，兽药研究和开发相对滞后，但兽药市场的规模逐年增大。越来越多人选择猫作为宠物，以猫贴壁原代肝细胞为载体进行体外药物代谢和毒性研究，便于家禽家畜、哺乳类动物等兽药开发，明确药物在动物疾病预防和治疗中的作用分析。

综上所述，鉴于猫在生物医学研究中的广泛应用及贴壁原代肝细胞在科研中的重要地位，开发其贴壁原代肝细胞对于疾病治疗、药物早期开发与筛选等方面均具有重要的意义。

三、IPHASE相关产品

鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，成功研发出国内首家猫贴壁原代肝细胞（Feline Primary Plateable Hepatocytes），为客户开展药物研发等试验提供更多选择。

图片显示  猫原代肝细胞贴壁6h（96孔板，铺板密度0.3million cells/mL）

除猫贴壁原代肝细胞外，IPHASE还可提供人、猴、犬、大鼠及小鼠等不同种属的悬浮/贴壁原代肝细胞，可满足客户不同的试验需求。

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