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肺泡上皮细胞-解锁肺部疾病研究和药物筛选新模型

2025-08-05

关键词：肺泡上皮细胞，Ⅰ型肺泡上皮细胞，Ⅱ型肺泡上皮细胞，嗜饿性板层小体，肺泡表面活性物质，肺靶向siRNA递送，肺类器官，alveolar epithelial cell（AEC），type Ⅰ alveolar epithelial cell（ATⅠ），type Ⅱ alveolar epithelial cell（ATⅡ），osmilphilic multilamellar body，pulmonary surfactant（PS），Lung-targeted siRNA delivery，Lung Organoids

肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell，AEC）是构成肺泡表面的主要细胞类型，分为Ⅰ型肺泡上皮细胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮细胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）两类，共同维持肺脏正常的生理功能。同时，肺泡上皮细胞与多种肺部疾病的发生和发展密切相关，是肺部疾病机制和药物开发和筛选等研究中重要的体外模型。目前治疗肺部疾病的药物无法从基因层面即疾病的本质发挥疗效，还易产生脱靶效应或不良副作用等问题。而siRNA疗法的问世为疾病治疗和药物开发领域带来了新的希望。目前，siRNA疗法在治疗肝脏疾病方面已取得成功，这主要得益于GalNAc介导的肝靶向siRNA递送系统的成功应用，而对于肝外组织，比如肺脏siRNA递送，目前虽取得了一定的进展，但仍面临递送困难等难题。因此，药物递送系统是决定肺靶向siRNA药物治疗疾病是否有效的关键因素之一，而肺泡上皮细胞是肺靶向siRNA递送研究的重要工具。文简要介绍肺泡上皮细胞的特点及功能，以供参考。

01 肺泡上皮细胞简介

肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell，AEC）是肺上皮细胞中最丰富的细胞，其有两种类型：Ⅰ型肺泡上皮细胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮细胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）。ATⅠ细胞占肺泡表面积的95%，占肺泡上皮细胞的40%，占周围肺细胞的8%；ATⅡ呈占肺泡表面积的5%，占肺泡上皮细胞的60%，占周围肺细胞的15%；

肺泡模式图（来源：网络）

（1）Ⅰ型肺泡上皮细胞（ATⅠ）：ATⅠ细胞扁平，为鳞状上皮细胞，覆盖肺泡的大部分表面，细胞含核部分较厚并向肺泡腔内突出，无核部分胞质菲薄，厚约0.2μm。电镜下，ATⅠ细胞细胞器少，胞质内有较多的吞饮小泡，小泡内含有表面活性物质和微小的尘粒，细胞可将这些物质转运到肺泡外的间质内，以便清除。ATⅠ细胞之间的连接为绝对不可渗型，因而既限制肺泡间质中的液体和蛋白样物质渗入肺泡腔，同时也防止肺泡腔内的流体和其他物质进入间质内。ATⅠ细胞参与构成气血屏障、行使气体交换功能，并为肺泡提供结构支撑。此外，ATⅠ细胞分化程度高，无增殖能力，损伤后由II型肺泡上皮细胞增殖分化补充。

（2）Ⅱ型肺泡上皮细胞（ATⅡ）：ATⅡ细胞位于ATⅠ细胞之间，呈立方形或圆形，顶端突入肺泡腔。细胞核圆形，胞质着色浅、呈泡沫状。电镜下，ATⅡ细胞游离而有少量微绒毛，胞质内富含线粒体和溶酶体，有较发达的粗面内质网和高尔基复合体。核上方有较多的分泌颗粒，电子密度高、大小不等，直径约0.1～1.0μm颗粒内含有平行排列的板层状结构，称为嗜饿性板层小体（osmilphilic multilamellar body)。ATⅡ细胞具有多种重要功能：①分泌肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）。嗜锇板层小体内含以磷酯酞胆碱为主要成分的表面活性物质，以胞吐的方式分泌到肺泡上皮表面，铺展为薄层液体膜，可降低肺泡的表面张力，防止肺泡萎陷，稳定肺泡直径。②再生和修复受损肺组织。ATⅡ细胞具有干细胞特性，不仅可以自我更新，还可在肺组织受到损伤或炎症时分化为ATⅠ细胞，以恢复受损的肺泡结构和功能。③参与免疫调节和炎症反应。ATⅡ细胞可以分泌多种细胞因子和炎症介质，比如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8）和巨噬细胞炎性蛋白-2α（MIP-2α）等，在肺内免疫防御和炎症反应中起重要作用。肺表面活性蛋白C(surfactant protein C,SP-C)基因是目前被发现的唯一仅在Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达的肺表面活性蛋白基因，也是鉴定ATⅡ细胞最常用的标记物。

02 肺泡上皮细胞与肺部疾病关联

Ⅰ型肺泡上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞协同作用，共同参与气体交换、肺泡结构维持、表面活性物质分泌及免疫等核心功能。当肺泡上皮细胞（AEC）受到损伤或功能障碍时，会导致多种肺部疾病的发生。

急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）

肺泡上皮细胞损伤导致通透性增加，液体渗入肺泡腔，引发肺水肿和氧合障碍。此外，早产儿ATⅡ细胞发育不全，表面活性物质合成和分泌障碍，致使肺泡表面张力增大，婴儿出生后肺泡不能扩张，出现新生儿呼吸窘迫综合征。

肺纤维化（Pulmonary Fibrosis，PF）

AEC可以被病原微生物、粉尘、药物、化学制剂、氧自由基等多种因素损伤,被认为是PF时肺损伤发生的主要场所。损伤的AEC能表达一系列参与成纤维细胞移行、增殖、转分化和细胞外基质重构的分子，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、趋化因子、Th2细胞因子和致纤维化因子等。MMP(主要是MMP-2和MMP-9)可降解肺泡壁细胞外基质和基底膜中几乎所有的蛋白成分,导致AEC损伤后的修复时间延长，成纤维细胞、炎症细胞由此侵人肺间质并增殖,引起PF。一种常见的肺纤维化疾病是特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），是以ATⅡ细胞损伤和过度纤维增生为特征的不可逆进展性肺病，生存率大约为 3~4年。

肺泡细胞癌

这是一种特殊类型的肺腺癌，传统认为源于Ⅱ型细胞，但ATⅠ标志物‌PDPN（平足蛋白）‌在部分肺腺癌中高表达，提示ATⅠ可能参与恶性转化。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

COPD是一种以气流限制为特征的疾病状态，且不能完全逆转。蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破坏肺泡空间及肺实质扩张，即肺气肿，是COPD的主要组成部分；而肺泡上皮细胞的凋亡导致肺实质的丢失是肺气肿和COPD的潜在致病机制。

肺部疾病是导致全球公共卫生问题的原因之一。目前医药市场针对常见肺部疾病（如特发性肺纤维化（IPF）、COPD等）的临床治疗策略主要局限于生物制剂、抗生素和小分子化药。这些药物多以控制疾病进展和改善患者疾病发作频率为主，无法从基因层面控制发病。同时由于生物制剂和小分子药物通常存在脱靶效应或不良副作用，患者肺部疾病治疗效果不佳。因此，迫切需要新的治疗方法来应对肺部疾病。随着生物医学的快速发展，siRNA等小核酸药物凭借其特异性强和靶基因沉默效率高等优势，在“不可靶向”、“不可成药”的疾病治疗药物开发领域展现出了巨大的市场潜力。siRNA疗法在肝脏疾病治疗领域的成功应用使得进一步探索肺部siRNA药物治疗成为可能。基于siRNA的肺靶向递送至关重要，需要结合了肺部和siRNA特性综合设计递送策略，而肺泡上皮细胞是肺靶向siRNA递送研究的重要工具。此外，肺泡上皮细胞还可用于构建肺类器官（Lung Organoids）来模拟肺泡上皮功能，为肺部疾病机制和药物筛选研究提供新的策略。

03 IPHASE相关产品

综上所述，肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell，AEC）在维持肺部正常的生理功能方面具有不可替代的作用。同时，肺泡上皮细胞与多种肺部疾病的发生和发展密切相关，其有可能作为肺部疾病有效的治疗靶点。因此，研究肺泡上皮细胞对于理解肺部生理功能、疾病机制及开发新型治疗策略（比如肺靶向siRNA药物）等方面具有重大意义。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，成功研发出人、猴、犬、大鼠及小鼠等多种属的肺泡上皮细胞，助力客户进行肺部药物开发等研究。