关键词：BALB/c mouse，Liver Lysosomes，Oligonucleotides, Antibody-Drug Conjugate，ADC

随着生物技术的不断发展，小分子药、小核苷酸药及抗体药等靶向抗肿瘤药物的开发已取得重大进展，其中小核苷酸药及ADC类药物更是多家药企开发抗肿瘤药物的热门首选。体外代谢试验是检验药物稳定性及安全性的必要手段，而肝溶酶体是小核苷酸药及ADC类药物开发过程中不可或缺的体外代谢研究品。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，继成功研发人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR/CD-1小鼠等不同种属的肝溶酶体后，又成功研发出国内首家BALB/c小鼠肝溶酶体，为客户开展药物研发等试验提供更多选择。

一、溶酶体简介

溶酶体（Lysosomes）是由Cristian de Duve等人于1955年在大鼠肝细胞中发现并确立其作为细胞中降解和代谢的中心细胞器，具有分解蛋白质、核酸及多糖等生物大分子的功能。溶酶体为单层膜包被的囊状结构，形状多种多样，直径约0.025~0.8um，其内含有蛋白酶、核酸酶、磷酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷酸酯酶及硫酸脂酶等60多种水解酶，需要由ATP驱动的质子泵与其他离子通道合作来维持酸性环境（pH 3.5-5.5）才能发挥作用。

图1 溶酶体结构图  来源于网络

随着生物技术的快速发展，溶酶体（Lysosomes）在药物研发中的重要作用日益凸显，尤其是小核苷酸药物及ADC药物，溶酶体是该类药物开发过程中必不可少的体外研究模型。

二、溶酶体在小核酸药及ADC药物研发中的作用

1. 小核酸药物与溶酶体

小核酸药物，又称寡核苷酸药物（Oligonucleotides, ONs），指长度一般为18-30nt的可成药的寡核苷酸。小核酸药物包括小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）、反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）、微小RNA（microRNA, miRNA）、小激活RNA（small activating RNA, saRNA）、信使RNA（messenger RNA, mRNA）、核酸适配体（Aptamer）和抗体核酸偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates, AOC）等。当前研究的重点主要集中于ASO、siRNA 和Aptamer这三种小核酸药物上。不同的寡核苷酸作用机制不同（图2），它们在发病的不同阶段发挥抑制剂的作用，ASO和siRNA作用于靶mRNA水平；Aptamer则直接抑制参与发病蛋白的活性。它们的共同点均为通过干预靶基因的表达以达到实现疾病治疗的目的。

图2 寡核苷酸的作用机制及作用位点

（来源：Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities）

与传统小分子药物一样，小核酸药物在临床前研究阶段，通常需要进行体外代谢稳定性研究。而溶酶体是小核酸药物进入细胞后的主要接触的环境，酸性的溶酶体(pH 3.5-5.5)具有丰富的酶体系，包括核酸酶和各种水解酶等，是小核酸代谢的重要场所。因此，溶酶体可作为高效的试验系统，在体外评估修饰后的小核酸药经溶酶体代谢作用后稳定性的变化，为小核酸药物的研究提供数据支持。

2. 抗体偶联药物（ADC）与溶酶体

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段上的一类新型的生物技术药物（图3），可以增强药物靶向性和稳定性、减少临床毒副反应、提高治疗指数，兼具传统小分子药物的杀伤效应和抗体药物的靶向性，主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗。

图3 ADC药物的结构和功能示意图

（来源：Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy）

ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，并进一步转入靶细胞内，进入细胞内 (主要在溶酶体内) 的ADC分子，可通过化学/或酶促作用释放小分子毒素和/或毒素类似物 (即效应分子) 以 “杀灭”靶细胞。ADC需要功能性溶酶体裂解连接子或充分降解抗体部分以释放发挥药效的小分子药物，通过溶酶体膜渗透或转运出溶酶体，与胞质或细胞核中的分子靶标相互作用。ADC药物与溶酶体的体外实验可以评估小分子药物的释放速率及程度，为ADC的设计提供体外评估工具。

三、BALB/c小鼠肝溶酶体的重要性

BALB/c小鼠是白变种实验室老鼠，与众多常用亚系一样，起源于小家鼠（Mus musculus），1913年纽约纪念医院的Halsey J. Bagg开始近交培育，1920年诞生，至今在全球研究机构繁衍了超过200代。BALB表示该品系的来源地为巴尔的摩(Baltimore)，c表示这些小鼠是白色的（c是毛色隐性上位recessive epistasis基因），指的是该品系的白化特征。

BALB/c小鼠体型适中，一般成年雄性BALB/c小鼠重量在25-30克，雌性BALB/c小鼠重量略轻。外表与“ICR”和“NIH”小鼠很难分辨，都长着一对红宝石般的眼睛，被毛白色。但其耳朵相对较大、尾巴较长，眼睛较小且接近头顶部位。另外，BALB/c鼠的遗传背景为近交系，由亲兄弟姐妹遗传繁殖，因而它们之间的个体差异较小，遗传基因更纯。

BALB/c小鼠是常用近交系小鼠,其纯合子遗传背景减少了实验结果的变异，提高了研究的准确性和可靠性。此外，BALB/c小鼠还具有独特的生理特性。

【癌症敏感性】

BALB/c小鼠乳腺癌发病率相对较低，但随着年龄增长，患其他癌症（如肺癌和肾癌）的几率增加。乳腺肿瘤发生率约为10%~20%，肺癌发病率雌性为26%，雄性为29%；白血病发病率雌性为12%，雄性为10%。

【血压与心血管】

血压与其他近交系小鼠相比为最高，有自发高血压症。老年小鼠心脏有某些病变，雌雄小鼠常有动脉硬化。

【免疫特性】

该小鼠没有胸腺，因此没有T淋巴细胞，存在免疫缺陷。多数个体于6月龄之后出现免疫球蛋白增多症，主要是IgG1和IgA增多。补体活性高，干扰素产量低，对百日咳组织胺易感因子敏感。在BALB/cJ小鼠中α胎蛋白较高。

【敏感性】

对鼠伤寒沙门氏菌C5敏感，对麻疹病毒中度敏感，易患慢性肺炎，对放射线极度敏感。对矿物油诱导浆细胞瘤敏感。

【其他】

富于网状内皮细胞的器官（如肝、脾）与体重相比，所占比值很大。生产性能好，繁殖期长，一般无相互侵袭习性，比较容易群养。

因此，BALB/c小鼠凭借其相对稳定的遗传背景和独特的生理特性广泛应用于多个研究领域，比如肿瘤学与核医学、免疫学、生理学、遗传学及单克隆抗体制备等，一直以来都是科学研究中的重要工具。此外，随着精准医疗和个性化治疗的发展，BALB/c小鼠在药物研发和药效评估中的应用也越来越广泛。通过深入研究BALB/c小鼠的生理和遗传特性，科研人员可以开发出更加安全、有效的药物和治疗方法，为人类健康事业做出更大的贡献。

综上所述，鉴于BALB/c小鼠在科研中的广泛应用及溶酶体在药物研发中的重要地位，开发其肝溶酶体对于相关医学领域研究具有至关重要的意义。

四、IPHASE 相关产品

鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，继成功研发人、食蟹猴、比格犬、SD大鼠、ICR/CD-1小鼠等不同种属的肝溶酶体后，又成功研发出国内首家BALB/c小鼠肝溶酶体，为客户开展药物研发等试验提供更多选择。

【高纯度】

IPHASE肝溶酶体出厂均经酸性磷酸酶验证，保证溶酶体纯度。

【适用范围广】

IPHASE肝溶酶体均检测了组织蛋白酶B和核酸酶的活性，可同时满足ADC类药物和小核酸类药物开发需求。

【批量生产 】

采用批量生产方式，库充充足，可保证同一批次产品的供应。

【货期短】

自主研发，国内现货，保障客户使用需求。

【售后服务机制健全 】

有专业技术人员提供全方位服务。

除肝溶酶体外，肝S9和酸化肝匀浆液也是小核酸药及ADC药等药物体外代谢研究的常用模型，IPHASE 可提供不同种属的肝S9和酸化肝匀浆液，助力广大客户进行药物开发研究。

IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。

参考资料：

[1] Suzan M Hammond, Annemieke Aartsma-Rus, Sandra Alves, et al.Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities. EMBO Molecular Medicine.2021,13: e13243.

[2] Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the“biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy.2022,7(1):93

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